青春期阻斷劑安全性未經證實

陳婉珊(香港性文化學會研究幹事)

德拉科特(Sharissa Derricott)對於自己百病纏身毫無頭緒——她21歲時做手術更換了顳頜關節(jaw joint),曾患上椎間盤退化症(degenerative disc disease)及纖維肌痛症(fibromyalgia),她的牙齒珐琅質脫落及裂化。直到她發現一班婦女都患上差不多的病症,而她們的共通點是都有服食一種叫「利普安」(Lupron)的藥物。[1] 這種藥物原用於暫時停止性早熟的女孩子的青春期發育,但也有人用於幫助矮細的孩子長高一點。德拉科特表示自5歲至12歲使用利普安來停止青春期發育,她是第一批使用這藥物的病人。現年30歲的她,甚至比79歲老父動過更多外科手術,又承受血液失調,以及骨骼和關節毛病。

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德拉科特30歲已飽受各種骨骼和關節痛症折磨(圖:Kaiser Health News)

研究婦女健康的內分泌專家馬爾斯(Chandler Marrs)曾進行一項研究,探討利普安用於治療婦女子宮失調的副作用,收回逾一千份調查問卷。[2] 當中發現一系列的症狀,包括30%受訪者表示有嚴重的關節疼痛、29%嚴重的身體疼痛、26%裂齒,以及20%骨質疏鬆。超過一半受訪者表示有一般至危及生命的抑鬱,15%婦女認為她們的自殺念頭已達危及生命至嚴重。

然而,現時利普安已經常處方給患有性別焦躁的兒童,作用是停止他們的青春期發育,方便日後做性別重置手術。一些醫療組織主張,性別焦躁兒童在幼時進行社會性別身份轉換或使用青春期阻斷劑是完全可逆轉的(de-transition),因此讓這些兒童根據其認同的性別身份生活,有助舒緩他們的焦躁情緒,對精神健康有莫大好處;即使日後焦躁消退,也可轉換回原生性別身份,毋須過慮。這種診療方式稱為「肯定式」(affirmative approach)。

然而有研究發現,如果小時候以異性身份生活,當漸長時性別焦躁消退,這時要轉換回原本的性別身份會遇到困難,因為他們害怕被取笑。[3] 再者,跨性別行為可能會進一步強化跨性別認知,使性別焦躁持續至成人階段的機會上升。另一項跟進研究顯示,70名於青春期發育前使用青春期阻斷劑的兒童,全部都持續認同跨性別身份,並稍後要求處方異性賀爾蒙。[4] 問題來了,一直以來,臨床約有八成兒童長大後不再想變性,而這研究卻錄得百分百持續率,似乎這治療方式本身會引導青少年認同跨性別。再者,腦神經是可塑的,重覆模仿異性行為,會一定程度改變兒童的腦部結構和功能,出現自我應驗(self-fulfilling)的效果。以下將會介紹一份最新的文獻,關注「肯定式」治療哲學發展過速,猶如將「跨孩子」置於一場未知結果的實驗。

專家關注轉介性別診所兒童數量飊升

最近(2017年),Paul W. Hruz博士連同兩位專家Lawrence S. Mayer和Paul R. McHugh[5] 合撰了一篇論文,刊於The New Atlantis期刊,關注愈來愈多兒童因為性別焦躁的問題被建議接受藥物治療,而且獲處方的兒童年齡有下調趨勢。[6] Hruz是華盛頓大學醫學院兒科及細胞生物學副教授,專長兒童內分泌和糖尿科。

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(圖:The New Atlantis)

論文指出,支持使用青春期阻斷劑(GnRH-A)的倡議,建基於主觀判斷,而非根據嚴格的實證科學證據,儘管倡議組織的指引往往給人一種有業界共識的印象。他們聲稱青春期阻斷劑治療是完全可逆轉的(fully reversible),但缺乏科學證據,並可能引致的副作用包括骨骼和肌肉不正常發展、神經病學問題以及不育。而且,這些治療會令患有性別焦躁的孩子日後持續認同非原生性別的機會增加。因此,研究員認為需要在性別焦躁兒童的成因和治療方法上做更多研究。

論文提及,現時科學界對於性別認同的問題所知仍甚少,非常少科學研究解釋為何有些人認同為異性,以及為何有些患有性別焦躁的兒童成長後,焦躁不安的感覺會消退,但有些兒童則會持續下去。

儘管如此,採用「肯定式」的兒童性別診所卻蓬勃發展。這些診所通常會安排賀爾蒙治療和變性手術,使患者的外觀與認同的性別一致。為使變性手術的效果更好,愈來愈多醫生建議更早開始醫療介入。英國、美國和加拿大的求診兒童,在近年間也是急速上升。求診數字上升的原因可能與公眾對性別焦躁症的認識上升有關。然而,這些採取「肯定式」的治療方法可能會令兒童日後持續對原生性別感焦躁的機會增加。兒童的性別認同仍未固定,尚有彈性改變的空間。

「肯定式」欠科學實證支持

另一方面,兒童會經歷青春期發育,發展出第二性徵及成熟的生殖機能。然而,對於患有性別焦躁的兒童來說,青春期發育往往對他們做成困擾,甚至討厭自己的身體性徵。故此,對家長來說,讓孩子注射青春期阻斷劑,暫停青春期發育似乎是一個吸引的選項,彷彿有一條緩和孩子感到混亂、焦慮和困擾情緒的醫學出路。尤其對那些早期讓孩子以異性身份生活的家長而言,青春期阻斷劑似乎是順理成章的選擇。譬如一名認同為男生的女孩,早已以男生身份生活,長出乳房除了令她自覺與所認同性別不一致外,也會引起社交上的尷尬。再者,暫停青春期發育似乎可讓孩子多幾年時間探索自己的性別身份,如果他到十五、六歲仍堅持變性,沒有青春期發育會使變性手術成功的機會增加;相反,如果孩子在隨後幾年改變主意不想變性,停藥一年後,按生理機制,青春期發育仍會啟動。理想的情況是如此,但卻未有科學文獻記錄成功完全逆轉的案例。因此,可說一切是一場實驗。

青春期與賀爾蒙

科學家區分三種青春期發育的主要生物過程:腎上腺成熟、性腺成熟及身體成長加速。腎上腺初徵(adrenarche)發生於女童介乎6至9歲之間,男童介乎7至10歲之間。這期間腎上腺會分泌輕量雄激素,令兒童皮膚油潤、生粉剌、有體味及長出腋毛與陰毛;性腺初徵(gonadarche)始於女童8至13歲,男童9至14歲。這時期下丘腦(hypothalamus)的神經元分泌促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH),並剌激腦垂體(pituitary gland)再分泌另外兩種賀爾蒙LH及FSH,促使性腺成熟。

性腺細胞成熟後,開始分別分泌雌激素和雄激素,使兒童的第一性徵(女孩子是子宮;男孩子是陰莖和陰囊)繼續發育成熟,並發展第二性徵(女孩長出乳房和較寬闊的臀部;男孩長出寛闊的肩膊、低沉的嗓子及增加肌肉)。性腺及腎上腺分別涉及兩條分開但互相作用的軸線(axes)——下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal, HPG)及下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)。兩者皆在青春期發育擔當重要角色,另外HPG促成基礎生殖能力及男/女外在性徵。

第三種青春期發育過程是身體的急速發展,受性腺分泌的性賀爾蒙剌激,促進釋出生長激素。

青春期發育涉及大量複雜、相關和重疊的物理過程,這些過程發生在不同時間,持續期間亦不盡相同。腎上腺初徵和成長激素使兒童成長發展;性腺則促使男性和女性的性器官成熟,為繁殖作好準備。

抑制青春期發育源於治療性早熟

青春期阻斷劑(GnRH agonist)原本不是為治療性別焦躁症而發明的。它首先用在治療性早熟(precocious puberty)——女童8歲前開始青春期;男童9歲。通常胸部過早發育是性早熟的徵狀。性早熟除了影響患者的心理和社交外,亦會影響骨骼生長,導致身材較矮小。

注射青春期阻斷劑的作用並非停止分泌促性腺激素釋放激素(GnRH),反而是注入一定份量的人工合成GnRH(GnRH agonist),使腦垂體脫敏,減少分泌促性腺激素LH及FSH,從而減少性腺分泌性賀爾蒙,達至停止青春期發育的目的。

當停止使用GnRH-A時,腦垂體會回復正常運作,分泌促性腺激素LH及FSH,促使性腺分泌性賀爾蒙,啟動青春期發育。研究顯示,使用GnRH-A治療性早熟,可使兒童回復正常的發育水平。一種常用的GnRH-A藥物名為利普安(Lupron),亦已取得美國食品藥品監督管理局(FDA)認證。

試想像兩對同卵雙生兒,一對雙生兒是女的,另一對是男的。兩對雙生兒的其中一個分別在8及9歲注射GnRH-A。接受GnRH-A的孩子雖然停止分泌性賀爾蒙,令生殖器官不會發展成熟,但身體其他方面仍會繼續成長。接受GnRH-A的男孩的陰莖和陰囊不會成熟,而且比他的孖生兄弟肌肉質量較少及較窄的肩膊;女孩則不會行經,也不會長出乳房。及至如常發育的男童和女童長大成人,有生育能力,相比之下,他們的孖生姊妹或兄弟的身高會矮數吋,外型看上去顯得中性和稚氣,而且不具生育能力。以上的情境勾劃出抑制青春期發育,對於成長中的青少年身體,可預期的發展。

青春期阻斷劑用於治療兒童性別焦躁未經實證研究

一些專業團體支持使用青春期阻斷劑治療患有性別焦躁症的兒童,但Hruz等人並不同意。他們指出不同團體發出的指引,給人一個印象,以為在科學界已有共識,青春期阻斷劑用於性別焦躁兒童是安全和有效的。但實情並非如此。

GnRH-A用於治療性早熟是受認可的。性早熟的生物成因相對已知,使用GnRH-A治療可說是對症下藥。但性別焦躁則成因不明。儘管很多時治病不一定要知道成因才能對症下藥——譬如骨折不一定需要知道成因也能有效治療(當然也不一定,要是得知患者有骨質疏鬆,可能有不同治療方案),但性別焦躁涉及心理因素,不應草率作出結論。

然而,使用青春期阻斷劑的治療方案迅速地為不少醫學團體接納,卻缺乏仔細的科學檢視,故此更值得關注,尤其支持者聲稱停止性別焦躁兒童的青春期發育在生理上或心理上都是「可逆轉的」。

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青春期阻斷劑用於性別焦躁症

在80年代,青春期阻斷劑起初用於自我認同為女性的成年男子,抑制患者的男性賀爾蒙。直至90年代才首次應用於兒童身上。至2000年代中期,發展出「荷蘭方案」(Dutch protocol),當青少年確診性別焦躁症(同時需要心理醫生及精神科醫生診斷,並須向求診青少年和其家長了解過患者的成長及家庭狀況),會在12歲注射青春期阻斷劑,並在16歲時同時處方異性賀爾蒙(即向男生處方雌激素或給予女生雄激素)。

這時,女性使用雄激素想轉變為男性的青少年會發展出低沉的嗓音,長出體毛及男性化的身體外型,此外陰蒂增大,乳房組織則會萎縮;而青少年男生使用雌激素後乳房增大,長成女性的體態。而終其一生都需要持續使用異性賀爾蒙以維持異性的體態。

到18歲便可進行性別重置手術。當性腺(睪丸/卵巢)移除後,患者可以停止使用GnRH-A,因為不再有性賀爾蒙從性腺分泌,也失去了生育的能力。現時也沒有任何手術或賀爾蒙治療可以有助獲取異性的生殖能力。(終其一生仍需要持續使用異性賀爾蒙。)

根據荷蘭性別診所的研究員,注射GnRH-A已知有一些副作用:女轉男的個案因為補充了雄激素,身體會經歷急速增長;而男轉女則會接近女生的身高水平。一些較早期的研究顯示注射GnRH-A後骨質密度降低(使用異性賀爾蒙後骨質密度回升);另一些較近期的研究有不同結果,一份研究發現儘管注射GnRH-A的兒童的骨質密度沒有降低,但他們的骨質密度落後於整體同齡兒童,另一份研究則發現注射GnRH-A的性別焦躁青少年的骨骼發展減慢。

在美國,GnRH-A未被FDA認可作為治療性別焦躁的藥物(但該藥物已被認可作為性早熟、前列腺癌等病症的治療藥物),反映這藥物用於治療性別焦躁未有臨床試驗證明是安全和有效。

支持使用青春期阻斷劑的理由不充分

青春期發育是人體自然的成熟機制,如果要用藥物擾亂這種自然成長程序,應該要提出充分理由,這種處理方式才應獲考慮。

提倡「荷蘭方案」的人士認為,透過阻止與所認同性別不一致的生理發展,青春期阻斷劑可以緩和經歷性別焦躁的兒童的心理困擾。此外,他們主張阻止發展出第二性徵(女孩長出乳房和較寬闊的臀部;男孩長出寛闊的肩膊、低沉的嗓子及增加肌肉),會使後來轉換成異性生活時較易適應——包括醫學上及社交上。

對於那些相信變性是解決兒童性別焦躁最佳辦法的患者和醫生而言,也許青春期阻斷劑是個吸引的選項。然而臨床數據顯示大部分患有性別焦躁的兒童,最終不需要變性。根據《精神疾病診斷與統計手冊》第五版,男童性別焦躁持續率為2.2%至30%;女童稍高,為12%至50%。換言之,大部分兒童患者後來會擺脫性別焦躁,認同原生性別。那麼,青春期阻斷劑對於大部分兒童患者來說都不是一個好的選項,相反是一個不必要的醫療程序,甚至會帶來傷害。

2008年,一位荷蘭研究員認為,那些持續認同為異性,並在青春期初期渴望變性的兒童很少會認同回原生性別。他們診斷的患者中,那些被診斷為適合變性的人,沒有一個反對青春期阻斷劑治療。然而,那除了可以表示獲建議變性的人,是基於準確的診斷,判斷哪些是持續的患者外;也可能是他們的診斷方式本身,會引導患者增加性別焦躁持續的機會。再者,小至12歲的兒童,有否足夠的認知能力和判斷力,並恰當地表達自己的情況,是不能迴避的問題。

「可逆轉」稱聲未經證實

另一個支持兒童患者使用青春期阻斷劑的論點是這程序是完全可逆轉(fully reversible)的,若日後患者焦躁的感覺消退,不想變性,只要停止GnRH-A治療,青春期發育會重新啟動,不會影響患者的健康。如此一來,彷彿是沒有後果的兩全其美之策:患有性別焦躁的青少年,似乎可以多些時間探索自己的身份,而又避免了第二性徵出現時的困擾。不少醫生及專業組織均聲稱青春期阻斷劑是完全可逆轉的。

然而以上假設有不少爭議之處,譬如第二性徵發育,也有機會促使患者認同原生性別,自然發育不應被當成是一種須要預防的病。此外,使用青春期阻斷劑干擾青春期發育,彷彿假設了會令日後的診斷更準確,然而,忽略了發展與原生性別一致的性別認同也可能是問題之一。

在發展生物學中,聲稱某項發展是可逆轉的並不恰當。如果一名孩子在醫療干預下沒有在12歲發展出某項特徵,卻在18歲發展,這樣並非「逆轉」,因為發展的次序已經擾亂。尤其在青春期間,複雜的生理和心理機制交織發展。基於我們對性別認同的形成原因所知尚淺,我們須小心,不應干預正常的性成熟。

使用青春期阻斷劑治療女童性早熟是有效的,一般在12歲左右停藥,大約13歲左右會來經,這與正常女童的發展狀況相若。但用於治療男童則沒那麼確定,因為較少病例。在性別焦躁的情況更不確定,未有文獻記錄在12歲開始使用青春期阻斷劑的性別焦躁青少年,後來放棄變性程序的身體狀況,以及心理狀況。所以,「可逆轉」的聲稱是基於推測,而非嚴格的實證科學研究。

當孩子和青少年經歷性別角色、性向和行為的混亂,容易跟隨跨性別群體的經驗,尤其他們的父母師長及醫生等將他們標籤為跨性別時。

總結

人須要發展到某一階段,才具備成熟的判斷力作出知情同意的決定。我們不能預期一名12歲,甚至更年輕的孩子,有足夠認知和判斷能力作出影響一生的醫療決定。儘管一些專家聲稱青春期阻斷劑治療是可逆轉的,令人以為這是一個兩全其美的方案,然而這聲稱並未有科學證據支持,可說是一場實驗。

本文起初提及的利普安副作用研究,對象是使用利普安的成年女子,而不是孩子;然而像德拉科特般,因小時使用利普安而承受各種痛症的例子也不罕見,只是未有系統性研究。可見,莫說青春期阻斷劑用於性別焦躁患者未經證實安全,根本,這種藥物的各種副作用已開始受到關注。

再者,科學對性別焦躁的成因所知不多,仍待更多的科學探索,以期找出合宜的治療方案,讓患者不必經歷影響終身的變性程序。儘管如此,患上性別焦躁的兒童確受焦慮和抑鬱的困擾,甚至比起一般青少年更容易有自殺的傾向,社會應該關注他們的需要。

注釋:

[1] Jewett, Christina. (2017). Women Fear Drug They Used To Halt Puberty Led To Health Problems. KHN.org. Retrieved from https://khn.org/news/women-fear-drug-they-used-to-halt-puberty-led-to-health-problems/.
[2] Ibid.
[3] Steensma, T, Biemond, R, et. al. (2011). Desisting and persisting gender dysphoria after childhood: A qualitative follow-up study. Clinical Child Psychology and Psychiatry, 14(4), 499-516.
[4] de Vries ALC, Steensma TD, Doreleijers TAH, & Cohen-Kettenis PT. (2011). Puberty suppression in adolescents with gender identity disorder: A prospective follow-up study. J Sex Med, 8:2276–2283.
[5] Mayer和McHugh在2016年回顧了近200份同儕評審文獻,合力撰寫了143頁報告《性與性別》,旨在釐清關於性傾向和性別的科研成果,令公眾得到更清晰的資訊,甚具參考價值。可於以下網址下載:http://www.thenewatlantis.com/publications/number-50-fall-2016
[6] Hruz, Paul, Mayer, Lawrence, & McHugh, Paul. (2017). Growing pains problems with puberty suppression in treating gender dysphoria. The New Atlantis, 52:3-36. Retrieved from http://www.thenewatlantis.com/docLib/20170619_TNA52HruzMayerMcHugh.pdf.

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